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唱了大半辈子戏的大伯因在西太后寿辰中顾及家中出殡未穿红被赐一纸枷锁后，少年梅兰芳将他临死留下的一封书信随身携带，开始跟随与梅家有世交的京剧老生名角十三燕（王学圻）学唱戏、做人。十年后，梅兰芳（余少群）在梨园崭露头角，想着能一辈子清清白白唱戏、做人。
对戏剧艺术有颇深研究的留洋司法局长邱如白（孙红雷）满腹牢骚于传统京剧，却在看过梅兰芳的演出后难抑激动，提笔给他写下鼓励、建议书信。梅兰芳也想创新表演，对邱如白十分感激。两人封封书信往来、见面促膝长谈中，梅兰芳对京剧的理解日渐加深、翻新，并收获“三哥”邱如白持续一辈子的单纯情谊。
但梅兰芳也因此与十三燕生出分歧。两人在好事者的怂恿下决定对打擂台，梅兰芳大获全胜，迎来自己的时代。梅兰芳能成功，除了自个有非一般的悟性、邱如白时刻在艺术上将他鼓励外，尚因大银行家“六爷”冯子光（英达）在财力上慷慨相助。
之后，梅兰芳（黎明）迎娶福芝芳（陈红），开始试图过台上销魂女子、台下一般男子的生活，却注定如身戴“纸枷锁”般难如愿：结识当红须生孟小冬（章子怡）后，他与之结成精神上的伉俪，却抱憾擦身；抗日时期，为了表气节，他蓄须忍痛离别心爱的舞台。期间助他在国际舞台上大放光彩的赴美演出，亦是好事多磨。